第3章 随机遗传漂变

• 第3章 随机遗传漂变
  • 3.1 随机遗传漂变和二项抽样
  • 3.2 随机遗传漂变的Wright-Fisher模型
  • 3.3 扩散近似（the diffusion approximation）
    • 一种前向方法
    • 一种后向方法
    • 吸收时间和达到固定状态的时间
  • 3.4 细分群体中的随机漂变
  • 3.5 有效群体大小
    • 群体规模的波动
    • 不等性比，性染色体，细胞器基因
    • 后代数量的方差
    • 细分群体的有效群体大小
  • 3.6 基因树和溯祖事件
    • 溯祖有效大小
    • 伴随群体扩张的溯祖事件
    • 伴随突变的溯祖模型
    • 溯祖方法的应用
  • 3.7 溯祖的理论意义
    • 伴随重组的溯祖模型
    • 连锁不平衡映射
  • 本章小结
  • 课后习题

在每一个生物体中，形成的配子数量都远远超过了可存活后代的数量。这是达尔文自然选择理论的原理之一。哪一个特定的配子存活，哪一个死亡，一定程度上由偶然性决定：抽签的运气。随机因素意味着，偶然因素本身就可以改变一代又一代的等位基因频率。因为这样的采样过程不会以任何预定的方式改变等位基因频率，所以这个过程被称为 随机遗传漂变（random genetic drift） 。随机遗传漂变的微妙性和重要性是本章的主题。

3.1 随机遗传漂变和二项抽样

为了介绍随机遗传漂变的过程，我们首先考虑一个具有等位基因A和a的哈迪-温伯格平衡的大群体，其等位基因频率 $p=q=\frac{1}{2}$ 。在该群体中，基因型频率为 $\frac{1}{4}$ AA、$\frac{1}{2}$ Aa、$\frac{1}{4}$ aa。假设群体“崩溃”，并且只有四个随机选择的个体存活下来，使这个群体永久存在。仅凭偶然的机会，幸存者可能由四个AA个体组成：这种可能性有 $(\frac{1}{4})^4=\frac{1}{256}$ 。同样，四个个体的基因型全为aa的可能性也是如此。任何其他可能的基因型组合都可以通过这种思路求得，并且不难计算出每个组合的概率。如果新群体的规模保持在每一代只有四个个体，这种类型的随机抽样每一代都会发生。在任何生殖周期中，基因频率都有可能发生纯粹由采样过程引起的巨大变化。随机漂变的一个结果很快变得清楚：最终，群体将要么拥有所有A等位基因，要么拥有所有a等位基因。原因是，一旦群体达到这种“固定”状态，这种变化就会停滞。只有新的突变或迁移到群体中才能重新引入变异。

在上面的例子中，我们每代抽样四个二倍体个体。如果交配是随机进行的，那么对四个二倍体个体进行抽样完全等同于对八个单倍体配子进行抽样。当从 $p=\frac{1}{2}$ 的群体中随机抽取八个配子时，有九种可能的结果，在这九种可能结果中A等位基因的拷贝数分别为0,1,2,3，…… 8 个，其余为a等位基因的拷贝。九种可能性中的每一种的概率由 二项分布（binomial distribution） 给出，对应于 $(\frac{1}{2}A+\frac{1}{2}a)^8$ 的展开式中的连续项的系数。由于每一次连续抽取被认为是独立的，并且有 $\frac{1}{2}$ 的机会抽到一个A等位基因，这意味着抽取八个连续的A等位基因的概率为 $(\frac{1}{2})^8=\frac{1}{256}$ 。结果与前面计算的抽取四个AA基因型的概率相同，它说明了随机交配的原理。二倍体个体的随机抽样相当于单倍体配子的两倍随机抽样。

图3.1描述了从有限群体中抽取配子的过程。这些假设与产生哈迪-温伯格频率的假设相同，但在这种情况下，由于群体规模有限，等位基因频率可能会随着世代发生变化。在图3.1中的模型中，每一代的可育成年个体包括N个二倍体个体。这些个体产生了一个基本上无限的配子池，其中的等位基因频率与成年个体的相同。从这个无限的配子池中，随机抽取2N个并结合，形成下一代的合子。采样过程的这个模型产生了A和a的所有可能组合的二项分布。

举一个具体的例子，一个由9个二倍体生物组成的群体仅代表一个含有18个配子的样本，但这些配子可以被认为是从一个基本上无限的配子池中取样的。由于小样本通常不具有代表性，样本中的等位基因频率可能与整个配子池中的频率不同。例如，假设一个配子池包含频率分别为 $p$ 和 $q$ 的等位基因A和a， $p+q=1$ 。然后，如果随机抽取2N个配子以产生下一代的合子，则样本中恰好包含 $j$ 个等位基因A的概率由下列二项分布频率给出：

$$\begin{aligned} Pr\{j \text{个等位基因A}\}&=C^j_{2N}p^jq^{2N-j}\\ &=\frac{(2N)!}{j!(2N-j)!}p^jq^{2N-j} \tag{3.1} \end{aligned}$$

其中 $j$ 可以取 0到2N之间的任何整数值。二项式系数（中间表达式中的括号内）通常读为“C 2N取j”（英文中的读法为“two N choose j”），因为它是从总共 $2N$ 个元素中选择 $j$ 个元素的方法数量。在等式（3.1）中所示的一代随机抽样后，A在群体中的新等位基因频率（称为 $p'$ ）由 $j/(2N)$ 给出，因为根据定义，A的等位基因频率等于A等位基因的数量（在这种情况下为 $j$ ）除以总数（在这种情形下为 $2N$ ）。在下一代中，采样过程根据等式（3.1）重新进行， $p$ 替换为 $p'$ ，$q$ 替换为 $1-p'$ 。这样，等位基因频率可以在一代又一代之间随机变化。

图3.2是根据等式（3.1）对随机抽样的过程进行的计算机模拟的结果。图3.2A中的每一行给出了 $N=9$ （即 $2n=18$ ） 的群体中连续20个世代里等位基因A的数量变化。正如你所看到的，单个的群体的行为非常不稳定。在7个群体中，等位基因A发生了 固定（fixed） ，即 $p=1$ ；在5个群体中，等位基因A发生了 丢失（lost） ，即 $p=0$ 。在其他8个群体中，A和a都保持未固定的状态，或者说这两个等位基因依然是 分离的（segregating） ；然而，未固定群体中的最终等位基因频率很可能是一个不同于初始频率 $p=0.5$ 的其他值。图3.2B显示了 $2N=100$ 条件下的模拟结果。随着群体规模的增加，群体固定的速度明显变慢。图3.2的主要结论是，等位基因频率在任何一个群体中都表现得如此不稳定，以至于几乎不可能进行预测。

尽管由于任何单个群体中的随机遗传漂变导致的等位基因频率的变化可能无法预测，但我们可以预测大量群体中等位基因频率的 平均 行为。我们现在考虑大数量的多个群体，所有这些群体具有相同的初始等位基因频率和相同的群体大小 $N$ 。假设这些群体中的每一个都独立于其他群体经历漂变。并且假定除了它们的群体大小有限以外，所有亚群都满足哈迪-温伯格模型的所有假设，并附加规定：（1）雄性和雌性数量相等；（2）每个个体都有相同的机会为下一代贡献成功的配子。如图3.3所示，这里的关键点在于，我们可以通过考虑图中不同时间点的时间切片并统计具有特定等位基因频率的群体数量的直方图，来描述这些群体在等位基因的频率上是如何变化的。最初，群体将全部接近初始等位基因频率。随着时间的推移，这些群体“漂变”开来，最终它们在所有可能的等位基因频率上扩散开来。最后，正如我们将看到的，每个群体必须对一个或另一个等位基因进行固定。

要理解为什么最终的固定或丢失是不可避免的，可以考虑一个无限长的保龄球道和一个无重量的保龄球。球道有一些微小的缺陷，这些缺陷会以某种方式影响保龄球，使其沿路径继续前进或者转向。由于球没有质量，这意味着它没有动量，因此在每一刻它都会受到球道的颠簸的影响。这意味着，就像等位基因频率一样，保龄球的未来只取决于它现在的位置，而不取决于它是如何到达那里的。沟槽代表了 $p=0$ 和 $p=1$ 的固定状态。一旦球进入沟槽，它就不能再出来。保龄球道的缺陷使球无法直线滚动，最终它会滚入一个或另一个沟槽。在这个类比中，群体的大小对应于保龄球道的宽度；群体越大意味着球道越宽。此时，虽然球道上的缺陷仍然会使球偏转，但这样的偏转与球道的宽度相比小了很多，球的Z字形偏转幅度更小。因此，球在沟外停留的时间更长，类似于较大群体中等位基因的固定时间更长，但最终球会落入沟槽中。

为了充分理解随机遗传漂变，我们必须学习如何推导图3.3中绘制的等位基因频率分布。我们刚刚描述了一代人之后会发生的情况，这组人群将具有一系列等位基因的频率，如等式（3.1）中的二项分布所描述的那样。二项分布为我们提供了一个群体在一代漂变之后具有等位基因概率 $p'$ 的概率。如果我们考虑到1000个初始等位基因频率 $p$ 的群体，那么二项分布给出了在经历一代漂变之后等位基因频率 $p'$ 的概率分布。那么下一代呢？对于每一个群体，我们可以将整个抽样过程看作重新开始。因为没有一个群体记得上一代的情况，所以每一代群体中都会重新进行二项抽样。但是，由于等位基因频率发生变化，新的等位基因频率必须在等式（3.1）中使用。对于1000个群体，等式（3.1）必须单独应用于每个群体，然后在这些分布中求和，以获得随机漂移的每个可能结果的总体概率。幸运的是，在我们检查了下面的实验之后，有一种更简单的方法。

按照图3.3设计的实际实验得出了图3.4所示的结果。该图显示了107个黑腹果蝇亚群中19代随机遗传漂变的历史。每个亚群由16只杂合的 $bw^{75}/bw$ 果蝇组成（ $bw$ =brown eyes棕色眼睛），并通过随机选择8只雄性和8只雌性来产生下一代来保持16只个体的恒定大小。图3.4中的每个直方图给出了包含0,1,2，……32个 $bw^{75}$ 等位基因的亚群体数量。图3.4中等位基因频率的变化模式起初看起来很复杂，但实际上发生了一件简单的事情。当固定了等位基因 $bw^{75}$ 或 $bw$ 的群体开始在边界堆积时，等位基因频率最初的那个呈驼峰状的分布逐渐变平。群体在边界处的堆积是因为，一旦等位基因被一个群体固定或丢失，其在这个群体中将会一直保持固定或丢失的状态不变，因为如此短的世代中，小群体中的突变可以忽略不计。经过19代漂变之后，大多数亚群体都固定了两个等位基因中的一个，而在还没有固定等位基因的群体中，等位基因频率的概率分布基本上是平的。

问题3.1

考虑一个小荒岛上的自花授粉植物的群体，这个群体最开始由一个杂合子个体组成，基因型为Aa。假设这株植物开花结实后死亡，因此世代之间是离散的，并且整个群体只能由一株植物组成。到第二代时，这个群体中基因纯合的概率是多少？

答案

第一代后代是AA的几率是 $\frac{1}{4}$ ，而它是aa的几率也是 $\frac{1}{4}$ ，因此在一代中固定的几率是 $\frac{1}{2}$ 。如果第一代后代为Aa，那么第二代中固定（假设群体在第一代中没有固定）的几率也是 $\frac{1}{2}$ 。因此，在第一代中没有固定，而在第二代中固定的几率是 $\frac{1}{2}\times\frac{1}{2}=\frac{1}{4}$ 。再加上第一代中固定的概率（ $\frac{1}{2}$ ），我们得到 $\frac{1}{2}+\frac{1}{4}=\frac{3}{4}$ 为这个基因在第二代中固定的概率。注意，每一代中不固定的概率是 $\frac{1}{2}$ ，因此在第二代中该基因依然没有固定的概率是 $\frac{1}{2}\times\frac{1}{2}$ ，等于 $1-\frac{3}{4}$ 。

3.2 随机遗传漂变的Wright-Fisher模型

在前面的等式（3.1）中描述了一种带有二项分布随机抽样的随机遗传漂变模型，这就是著名的 Wright-Fisher模型 ，因为费希尔（Fisher）（1930）和怀特（Wright）（1931）推导出了亚群中的等位基因频率的期望分布。尽管两位作者都没有用这里所用的方式来表述问题，但我们的方法使问题变得更简单，并给出了相同的结果。如果一个群体包含 $2N$ 个等位基因，其中可能存在两个等位基因A和a，那么群体的状态可以用群体中A等位基因的数量来描述。群体可能的状态是 $0,1,2,...2N$ 。状态 $0$ 和 $2N$ 是特殊的，因为它们代表了一种等位基因被固定的状态，一旦群体进入这两种状态中的任何一种，就无法离开，除非出现新的突变（在目前的讨论中我们排除了这种可能性）。状态 $0$ 与 $2N$ 被称为 吸收状态（absorbing states） 。从任何非固定的等位基因频率开始，群体都有可能漂变到任何其他等位基因的频率。然而，群体更可能保持在一个接近于当前状态的新状态，而不是大幅跳跃。如图3.4所示，如果 $2N=32$ ，则一代中基因A的数量从30个拷贝的漂移到29个拷贝的概率为0.186，而漂移到27个拷贝的概率为0.033。群体从具有 $i$ 个拷贝的等位基因A的状态漂移到 $j$ 个拷贝的状态的概率称为 转移概率（transition probability） 。Wright-Fisher模型的转移概率直接从二项分布（见方程3.1）获得。特别的，对于一个含有 $i$ 个拷贝的等位基因A和 $2N-i$ 个拷贝的等位基因a的群体，则转移概率 $T_{ij}$ 由下式给出：

$$T_{ij}=C_{2N}^j(\frac{i}{2N})^j(\frac{2N-i}{2N})^{2N-j}\\ =\frac{(2N)!}{j!(2N-j)!}p^jq^{2N-j} \tag{3.2}$$

其中， $p=i/2N$ 是等位基因A的初始频率，而 $q=(2N-i)/2N$ 是等位基因a的初始频率。

转移概率可以放在一个方阵 $\bm{T}$ 中，其中矩阵元素 $T_{ij}$ 给出了从状态 $i$ 到状态 $j$ 的转移概率， $i,j=0,1,2,...,2N$ 。矩阵 $\bm{T}$ 包含了预测经过几代随机遗传漂变以后，群体预期分布所需的所有信息，如图3.4所示。这类模型的状态是离散的，并且从一个状态到另一个状态的转移概率固定，这样的模型被称为 马尔可夫链（Markov chain） ，它具有一些非常优雅的数学性质。Wright Fisher模型的迭代给出了纯漂变过程的预期结果（图3.5）。几分钟后，我们将使用Wright Fisher模型来展示关于固定概率的重要结果。

问题3.2

考虑一个由四个二倍体个体组成的群体。这个群体具有四个等位基因A的拷贝（等位基因A的频率 $p=\frac{1}{2}$ ），计算经过一代的遗传漂变以后，群体中等位基因A的拷贝数变成3个的概率。如果经过一代漂变后，等位基因A的拷贝数还是4个呢？变成5个呢？计算它们的概率。现在考虑一个相同大小的群体，但最初拥有两个拷贝A。漂变到1个、2个或3个拷贝的概率是多少？

答案

应用方程（3.2），我们得到 $T_{43}=[8!/(5!3!)](1/2)^8=7/32=0.219$ 。同理， $T_{44}=[8!/(4!4!)](1/2)^8=70/256=0.273$ ， $T_{45}=T_{43}=7/32=0.219$ 。（注意，二项分布关于 $p=\frac{1}{2}$ 对应的 $k$ 对称，这里 $p(k=4)=\frac{1}{2}$ ，因此这里的 $T_{43}$ 和 $T_{45}$ ，概率是相等的）。在初始频率为 $\frac{2}{8}$ 的情况下，我们得到 $T_{21}=[8!/(1!7!)](\frac{1}{4})(\frac{3}{4})^7=0.267,\ T_{22}=[8!/(2!6!)](\frac{1}{4})^2(\frac{3}{4})^6=0.311,\ T_{23}=[8!/(3!5!)](\frac{1}{4})^3(\frac{3}{4})^5=0.208$

问题3.3

Moran（1958）提出了一种随机遗传漂变的替代公式【译者按：与离散世代的Wright Fisher模型不同，Moran模型认为世代之间是连续的】。该模型具有相当大的直觉吸引力，它还允许针对不同数量的进化兴趣推导出显式表达式（Ewens 2004）。Moran模型严格适用于单倍体群体，但为了使其与Wright Fisher模型相比较，我们将假设一个拥有 $2N$ 个单倍体个体的群体。在每一代中，遗传漂变的过程从随机抽取两个个体开始，这里的抽样过程是有放回抽样（sampling with replacement），这意味着同一个体可以被抽到两次。如果随机抽到的是两个不同的个体，则随机选择其中一个来产生单个后代，并将这个个体和其后代放回到群体中；同时丢弃另一个个体。如果随机抽取到的是同一个个体，则只将这个个体的后代放回群体中。在Moran模型中，如果包含 $2N$ 个单倍体个体的群体中含有 $i$ 个等位基因A和 $2N-i$ 个等位基因a，那么转移概率 $T_{ij}$ 只在 $j=i-1,\ j=i,\ j=i+1$ 时非零，其他情况时均为0。Moran模型的转移概率由下面的式子给出：

$$\begin{aligned} T_{ii}&=\frac{i^2+(2N-i)^2}{(2N)^2}=p^2+q^2\\ T_{ij}&=\frac{i(2N-i)}{(2N)^2}=pq,\ (j=i+1或j=i-1) \tag{3.3} \end{aligned}$$

对于问题3.2中给出的示例，用Moran模型计算转移概率。

答案

将等式（3.3）应用于 $p=\frac{4}{8}$ 的情况，我们得到 $T_{34}=0.25,\ T_{44}=0.50,\ T_{45}=0.25$ ；对于 $p=\frac{2}{8}$ 的情况，我们得到 $T_{21}=0.1875,\ T_{22}=0.6250,\ T_{23}=0.1875$ 。与Wright-Fisher模型不同，Moran模型无论是保持等位基因数量不变，还是增加或减少恰好1个等位基因，转变概率总和为1。

Wright Fisher模型和Moran模型都包含了随机遗传漂变的一个重要特征。这就是当等位基因频率等于 $\frac{1}{2}$ 时，等位基因频率的随机变化幅度最大，而更高或更低的等位基因频率则会导致更小的随机变化幅度。这是因为当 $p=\frac{1}{2}$ 时，二项分布随机抽样的方差最大。在Wright Fisher模型中，经过一代随机漂变后的等位基因频率方差由二项分布方差给出，为 $pq/(2N)$ 。当 $p=0$ 或 $p=1$ 时，方差降为0。在Moran模型中，单次出生/死亡事件所产生的方差为 $2pq/(2N)^2$ 。这看起来与Wright Fisher模型中的方差非常不同，然而，将个体出生和死亡转换为整个人口的更替还需要乘以数学因子 $2N$ 。此时，分子中仍有因子2，这反映了一个微妙的事实，即在Moran模型中，每个个体的后代数量的方差是Wright Fisher模型的两倍（Ewens 2004）。不论是哪一种关于随机漂变的方差公式都清楚的表明了一个事实，即更大的群体在遗传漂变过程中，等位基因频率的改变速率更慢，因为二项分布随机抽样的方差大小与群体大小成反比。

问题3.4

对随机漂变的模拟可能是一个非常耗时的命题。如果要模拟一个大小为1000的群体在1000代中的遗传漂变，需要进行 $10^6$ 次随机数的生成，并根据随机数决定接受或拒绝每个基因型。木村资生（Kimura Motoo）（1980b）提出了一个与扩散近似的原理（见下一节）非常接近的捷径。这里的诀窍就是使用递归： $p'=p+(2U-1)\sqrt{(3pq/2N)}$ ，其中 $U$ 是一个均匀分布在0和1之间的随机数。在每一代中，你选择一个随机数 $U$ ，然后根据上述递归式计算下一代等位基因频率的实现值。为什么这种方法有效？（提示：均匀分布的方差是取值范围长度的平方除以12）

答案:

表达式 $2U-1$ ，其中 $U$ 是介于0和1之间的数字，因此这个表达式产生的数值在-1到+1之间，值域的长度范围为2。因此， $(2U-1)\sqrt{(3pq/2N)}$ 的值域范围为 $2\sqrt{(3pq/2N)}$ 。将这个表达式平方并除以12，这个均匀随机变量的方差等于 $pq/2N$ ，这正是二项抽样分布的方差。每一代的等位基因频率都有相同的增加或减少的机会，等位基因频率变化的方差为 $pq/2N$ 【这与Wright Fisher模型给出的方差一致】。即使在伪抽样模拟中等位基因的频率变化的分布是均匀的，使用这一递推过程过程依然可以在使用很少的计算时间的前提下再现暴力模拟的大部分结果。请注意，作为在计算时间和结果精确性之间进行权衡的结果，当计算结果接近等位基因固定状态时必须稍加小心，因为这种算法可以产生小于0或大于1的等位基因频率。

3.3 扩散近似（the diffusion approximation）

图3.4所示的等位基因频率变化模式与理想群体的理论预期非常接近，如图3.5所示。该分布是通过矩阵的连续乘法获得的，矩阵的元素由方程（3.2）中的转移概率给出。尽管全面的随机遗传漂变理论涉及的数学知识超出了本书范围（参见Kimura 1955，1964，1976；Wright 1969；Crow和Kimura 1970；Kimura和Ohta 1971；Ewens 2004），但在下一节中，我们提供了一个介绍性的花絮以让读者们浅尝一下。如果你是一个没有微积分背景的学生，这些讨论可能显得有些难以理解，但请不要气馁，因为对这一部分的理解与否并不影响对本章的其余部分或本书后面的任何内容的理解。

一种前向方法

连续矩阵乘法的一个优雅的替代方案是基于扩散近似的（Fisher 1922；Wright 1945；Kimura 19571964）。扩散近似假设随机漂变以类似于通过金属棒的热扩散或在布朗运动下的微小粒子扩散的方式在亚群中分散等位基因频率（Kolmogorov 1931）。这里的想法是假设亚群足够大，因此等位基因频率随时间的变化是平滑的，没有大幅跳跃。那么，任何时间的等位基因频率的统计分布都是一个连续函数，我们可以将其表示为 $\phi(p,x;t)$ ，其中 $x$ 表示 $t$ 时间时在大量的分离群体中的等位基因频率 $(0<x<1)$， $p$ 是这些群体中的初始频率。理论问题是建立一个描述 $\phi(p,x;t)$ 在随机遗传漂变下如何变化的方程，并求解该方程。在任何时间 $t$ ，函数 $\phi(p,x;t)$ 是一个平滑的连续函数，近似于图3.5中亚群体中等位基因频率的直方图，除了 $\phi(p,x;t)$ 只与A和a等位基因未固定的亚群有关。

实际上，有两种方法可以获得扩散方程，每种方法都有优点和局限性。一种方法是询问随着时间的推移，分布 $\phi(p,x;t)$ 的变化情况。为了解释方程的含义，我们将允许 $x$ 和 $t$ 以一个微小的、离散的增量 $\Delta x$ 和 $\Delta t$ 发生改变。有两个原因可以解释为什么状态 $x$ 会随着时间 $\Delta t$ 的改变而改变。一个原因是随机的遗传漂变，另一种是可能系统性力量，包括突变或选择。我们将假设A是受欢迎的等位基因，并将 $M(x)$ 定义为 $x$ 在系统性力量下以 $\Delta x$ 增加的概率。随机漂变的力量用概率 $V(x)$ 表示，即 $x$ 在随机漂变的力量下有 $V(x)/2$ 的概率增加 $\Delta x$ ，或者 $V(x)/2$ 的概率减小 $\Delta x$ 。因此，在任何时间段 $\Delta t$ 之后，等位基因频率 $x$ 依然保持为 $x$ 的概率为 $1-M(x)-V(x)$ 。

这其中的原因如表3.1所示。由于等位基因频率的状态变化仅限于 $+\Delta x$ 或 $-\Delta x$ ，对于一个群体，要想其在时间 $t+\Delta t$ 时处于状态 $x$ ，其在时间 $t$ 的状态只能是 $x+\Delta x,\ x, x-\Delta x$ 中的一种，它们各自的概率分别为 $\phi(p,x+\Delta x;t),\ \phi(p,x;t),\ \phi(p,x-\Delta x;t)$ 。一个处于状态 $x+\Delta x$ 的亚群转变为状态 $x$ 的概率为 $M(x-\Delta x)+V(x-\Delta x)/2$ ，取决于它是由系统性力量（例如，突变或选择）推动，还是由于随机漂变而随机改变。处于状态 $x+\Delta x$ 的亚群通过随机漂变达到状态 $x$ 的概率为 $V(x-\Delta x)/2$ 。最后，一个处于状态 $x$ 的亚群可以以 $1-M(x)-V(x)$ 的概率继续保持在 $x$ 状态。 $\phi(p,x;t)$ 所需的函数可以通过对表3.1中第2列和第4列相乘的结果求和而得到，其经过一些简化后，可以得到下面的差分方程：

$$\begin{aligned} &\phi(p,x;t+\Delta t)-\phi(p,x;t)=\\ &-[M(x)\phi(p,x;t)-M(x-\Delta x)\phi(p,x-\Delta x;t)]\\ &+\frac{1}{2}\{ [V(x+\Delta x)\phi(p,x+\Delta x;t)-V(x)\phi(p,x;t)]\\ &-[V(x)\phi(p,x;t)-V(x-\Delta x)\phi(p,x-\Delta x;t)]\} \end{aligned}$$

等号左边的部分是在时间 $t$ 的改变量为 $\Delta t$ 时，函数 $\phi$ 的变化 $\Delta\phi$ 。在等号右边，第一项是等位基因频率 $x$ 的改变量为 $\Delta x$ 时，$M\phi$ 的改变量 $\Delta M\phi$ ，而第二项是在 $x$ 的两步改变量 $\Delta\Delta x$ 下， $V\phi$ 的改变量 $\Delta\Delta V\phi$ 。上面的差分方程用符号表示为：

$$\frac{\Delta\phi(p,x;t)}{\Delta t}= -\frac{\Delta[M(x)\phi(p,x;t)]}{\Delta x} +\frac{1}{2}\frac{\Delta\{\Delta[V(x)\phi(p,x;t)]\}}{\Delta(\Delta x)}$$

这里我们可以取一个极限 $\Delta t\rightarrow 0,\ \Delta x\rightarrow 0$ （同时忽略了一些技术细节），从而得到了所谓的 柯尔莫哥洛夫前向方程（Kolmogorov forward equation） ：

$$\frac{\partial\phi(p,x;t)}{\partial t}= -\frac{\partial[M(x)\phi(p,x;t)]}{\partial x} +\frac{1}{2}\frac{\partial^2[V(x)\phi(p,x;t)]}{\partial x^2} \tag{3.4}$$

这是一个偏微分方程，对于给定的初始函数值 $\phi(p,x;0)$ ，我们都可以求出 $\phi(p,x;t)$ （尽管求解的过程并不简单）。我们还没有确定 $M(x)$ 或 $V(x)$ 是否与群体遗传学有任何关系。函数 $M(x)$ 代表了一代中由于任何系统性力量（如突变、迁移或选择）而发生的等位基因频率变化。函数 $V(x)$ 也有直接的生物学解释； $V(x)$ 是根据方程（3.1）对 $2N$ 个等位基因进行一个世代的二项抽样后的等位基因频率的方差；因此 $V(x)=x(1-x)/(2N)$ 。

Wright（1931）探索了方程（3.4）的许多方面，Kimura（1955）发现了该方程的形式解，这些形式解需要一些复杂的数学知识。对于我们的目的，一些图表可以用来说明前向扩散方程的重要性质。图3.6的曲线展示了 $M(x)=0$ 的解，这些曲线展示了在等位基因未固定的群体中，经过了一系列时间 $t$ 后，等位基因频率的理论分布，其中时间 $t$ 的单位是 $N$ 代。图3.6A中，所有群体的起始频率均为 $\frac{1}{2}$ ，这与图3.4中的实际群体一样；在经过 $t=2N$ 代的时间后，等位基因频率的分布基本上平坦了，此时大约有一半的群体等位基因仍未固定。图3.6中的概率分布仅涉及那些未固定的群体；随着时间的推移，越来越多的群体固定了两个等位基因之一，概率分布逐渐堆积在0和1处，如图3.4中的直方图所示。实际上，在图3.6中，每条曲线下的面积等于未固定群体在所有群体中的占比，随着时间推移，这一比例在逐渐变小。特别是，一旦曲线变平，概率分布曲线的高度会以每代 $1/(2N)$ 的速率降低。为了说明扩散近似和Wright-Fisher模型给出的结果非常相似，图3.7显示了图3.4中数据的扩散近似，其中 $2N=32,\ P_0=\frac{1}{2}$ ， $t$ 的范围从第1代到第19代。

图3.6B显示了当初始等位基因频率为0.1时发生的情况；这里的分布是高度不对称的，等位基因频率的分布直到约 $t=4N$ 代才变得平坦，此时只有约10%的群体未固定。一旦等位基因的频率达到平坦分布，这一分布将继续保持平坦，但随机漂变仍在继续，直到所有群体完成对等位基因的固定或丢失。

一种后向方法

为了找到 $\phi(p,x;t)$ 的另一个方程，我们还可以回溯到过程的开始，并考虑在第一个时间增量 $\Delta t$ 中可能发生的情况。由于亚群最初都以等位基因频率 $p$ 开始，在第一个时长增量 $\Delta t$ 之后，一个特定的亚群的状态可以变为 $p+\Delta p,\ p-\Delta t$ ，或者保持在 $p$ 。这三种情况的相对概率分别是 $M(p)+V(p)/2,\ V(p)/2,\ 1-M(p)-V(p)$ ，与上一节一样， 这里的 $M(p)$ 测量了任何倾向于增加等位基因频率的系统性力量的强度， $V(p)$ 代表了由于随机遗传漂变导致的等位基因频率方差。

我们可以列出这种情况下的等位基因频率变化表，如表3.2所示。当 $p$ 在第一个时间增量之后变为 $p+\Delta p$ ，则亚群体在随后的 $t-\Delta t$ 时间单位后达到状态 $x$ 的概率与 $\phi(p+\Delta p,x;t-\Delta t)$ 成正比。类似的，从状态 $p-\Delta p$ 经过 $t-\Delta t$ 个单位的时间间隔后到达状态 $x$ 的概率与 $\phi(p-\Delta p,x;t-\Delta t)$ 成正比。最后，从 $\Delta t$ 时刻的状态 $p$ 到达 $t$ 时刻的状态 $x$ 的概率与 $\phi(p,x;t-\Delta t)$ 成正比。通过对表3.2中第2列和第3列的乘积求和，得到 $\phi(p,x;t)$ 的相关方程。经过一些重新排列后，我们得到下面的式子：

$$\begin{aligned} &\phi(p,x;t)-\phi(p,x;t-\Delta t)=\\ &M(p)[\phi(p+\Delta p,x;t-\Delta t)-\phi(p,x;t-\Delta t)]\\ &+\frac{V(p)}{2}\{ [\phi(p+\Delta p,x;t-\Delta t)-\phi(p,x;t-\Delta t)]\\ &-[\phi(p,x;t-\Delta t)-\phi(p-\Delta p,x;t-\Delta t)]\} \end{aligned}$$

和之前一样，等号左边的式子等于在给定的时间 $t$ 的变化量 $\Delta t$ 中， $\phi$ 的变化量 $\Delta\phi$ 。对于等号右边的式子，第一项是在给定频率 $p$ 的变化量 $\Delta p$ 下， $M(p)$ 乘 $\phi$ 的变化量 $M\Delta\phi$ ；第二项是在给定频率 $p$ 的两步变化量 $\Delta\Delta p$ 下， $V(p)$ 乘 $\phi$ 的变化量 $V\Delta\Delta\phi$ 。因此，上述差分方程可以写成：

$$\frac{\Delta \phi(p,x;t)}{\Delta t}=M(p)\frac{\Delta \phi(p,x;t)}{\Delta p}+\frac{V(p)}{2}\frac{\Delta(\Delta \phi(p,x;t))}{\Delta(\Delta p)}$$

同样的，我们可以忽略一些技术细节，并取极限 $\Delta t\rightarrow 0,\ \Delta p\rightarrow 0$ ，就可以将上述差分方程变为下面的偏微分方程，即所谓的 柯尔莫哥洛夫后向方程（Kolmogorov backward equation） ：

$$\frac{\partial\phi(p,x;t)}{\partial t}=M(p)\frac{\partial\phi(p,x;t)}{\partial p} +\frac{V(p)}{2}\frac{\partial^2\phi(p,x;t)}{\partial p^2} \tag{3.5}$$

为了回答群体遗传学中我们对随机漂变感兴趣的问题，柯尔莫哥洛夫后向方程（见方程3.5）通常比前向方程（参见方程3.4）更有用。这些感兴趣的问题包括等位基因最终固定的概率、最终固定的等位基因的平均固定时间等。为了理解后向方程是如何用于这些问题的，想象一下方程（3.5）中的时间 $t$ 足够大，此时等位基因频率 $\phi(p,x;t)$ 的分布不再改变。 由于只要任何亚群仍然是多态的，随机漂变将继续改变等位基因的频率，因此 $\phi(p,x;t)$ 不再变化意味着所有亚群都固定了两个等位基因之一，这进一步意味着方程（3.5）的等号左边等于0，等号右边不再取决于 $x$ （因为没有群体的等位基因仍然处于分离状态）或 $t$ 。为了强调我们现在处理的是单变量函数，群体遗传学家经常将方程3.5的形式改写为

$$0=M(p)\frac{du(p)}{dp}+\frac{V(p)}{2}\frac{d^2u(p)}{dp^2} \tag{3.6}$$

在这个方程中，微分符号 $d$ 代替了偏导数的符号 $\partial$ ，这是为了强度函数 $u(p)$ 是一个单变量函数。换句话说， $u(p)$ 是在给定的初始频率 $p$ 下，等位基因A最终被固定的概率。或者说， $u(p)$ 可以解释为最终固定了等位基因A的亚群在所有亚群中的比例。在没有系统性力量的纯随机漂变的情况下， $M(p)=0$ ，则方程（3.6）变为

$$0=\frac{V(p)}{2}\frac{d^2u(p)}{dp^2} \tag{3.7}$$

这个方程定义了一系列曲线，但群体遗传学中感兴趣的曲线具有性质 $u(0)=0$ ，这意味着不存在的等位基因无法固定，同时还有性质 $u(1)=1$ ，这意味著已经固定的等位基因会永远保持固定状态。

问题3.5

对于拥有初始频率 $p$ （ $0<p<1$ ）的等位基因A，证明 $u(p)=p$ 是微分方程（3.7）的解。

答案

我们需要证明的是， $u(p)=p$ 满足微分方程（3.7）。尽管 $V(p)=p(1-p)/2N$ ，但这与方程的解无关。 $u(p)=p$ 这个解来自于下列事实，即 $u(p)=p$ 的一阶导数 $du(p)/dp=1$ ，进而其二阶导数 $d^2u(p)/dp^2=0$ 。因此，只要 $V(p)\neq 0$ ， $u(p)=p$ 就是方程（3.7）的一个解。 $u(p)=p$ 的生物学意义如下：在随机遗传漂变的作用下，一个初始等位基因频率为 $p$ 的等位基因将有 $p$ 的概率被固定，有 $1-p$ 的概率被丢失，前提是它对生物体的生存和繁殖能力没有影响（这种等位基因通常被称为 选择中性等位基因（selectively neutral alleles） ）。

吸收时间和达到固定状态的时间

对于选择中性等位基因（如问题3.5所示），最终固定的概率等于其初始等位基因频率。对柯尔莫哥洛夫后向方程（方程3.5）的分析也得出了许多其他重要结论。这些结论包括中性等位基因固定或丢失的期望时间（假设其最终固定或丢失）。假设一个等位基因的初始频率为 $p$ ，Kimura和Ohta（1969）表明，假设一个等位基因最终固定，则其固定前的平均时间 $\bar t_1(p)$ 为（时间单位为世代数量）：

$$\bar t_1(p)=-4N(\frac{1-p}{p})\text{ln}(1-p) \tag{3.8}$$

类似地，假设一个等位基因最终丢失，他们发现丢失的平均时间 $\bar t_0(p)$ 为：

$$\bar t_0(p)=-4N(\frac{p}{1-p})\text{ln}(p) \tag{3.9}$$

结合等式（3.8）和（3.9），一个等位基因的平均持续时间（即在群体中等位基因A和a保持分离状态、没有被群体固定的平均时间长度） $\bar t(p)$ 由式子 $\bar t(p)=p\bar t_1(p)+(1-p)\bar t_0(p)$ 给出，其等于

$$\bar t(p)=-4N[(1-p)\text{ln}(1-p)+p\text{ln}(p)] \tag{3.10}$$

图3.8显示了中性等位基因的固定、丢失和持续的平均时间。当初始频率为 $p=\frac{1}{2}$ 时群体保持不固定的平均时间最长，约为 $2.77N$ 世代的时间。

当 $p=1/(2N)$ 时，即当一个新的中性突变刚刚发生并且在群体中只有一个拷贝时，通过方程（3.8）和（3.9）得到的结果特别有趣。在这种情况下，这个新出现的等位基因最终固定的概率为 $1/(2N)$ ，并且，假设等位基因最终固定，平均固定时间约为 $4N$ 代。另一方面，一个新的中性突变最终丢失的概率为 $1-1/(2N)$ ，并且，假设该等位基因最终丢失，丢失的平均时间约为 $2\text{ln}(2N)$ 个世代。换句话说，新出现的中性等位基因如果最终被固定，则固定的过程通常需要很长时间，而如果其最终丢失，则丢失的速度很快。举个例子，对于 $N=500$ 的群体，最终固定的新中性突变需要平均2000代的时间才能固定，而最终丢失的新的中性突变平均需要少于14代的时间就会丢失。

3.4 细分群体中的随机漂变

大多数真实的群体被细分为更小的单位，例如，人类集中在城市、城镇和村庄；动物组成兽群、鸟群或鱼群；植物的群体也会发生空间上的聚集。这种群体细分让人联想到图3.5中的群体结构，除了一点不同，即自然界中的亚群之间并不存在遗传隔离，这是因为不同亚群之间的个体存在某种程度的 迁移（migration） 或者说移动，这导致了不同亚群体之间的 基因流（gene flow） 或者说基因交换。

然而，随机遗传漂变往往会导致亚群之间在其等位基因频率上发生分化，即使考虑到某些基因流的存在。为了了解这一点，我们考虑图3.9中所示的四个亚群体。每个亚群体的初始等位基因频率都是 $p=\frac{1}{2}$ ，并且每个亚群体在二项抽样后独立地经历随机漂变（见方程3.2）。

我们假设随机交配发生在任何特定的亚群中（称为亚群 $i$ ）。因此，如果第 $i$ 个亚群中A和a的等位基因频率表示为 $p_i$ 和 $q_i$ ， 则AA、Aa和aa的基因型频率可以由我们熟悉的哈迪-温伯格定律给出，分别为 $p_i^2,\ 2p_iq_i,\ q_i^2$ ；此外，图3.9中最后一列的情况代表着经过足够长的时间以后，所有亚群都固定了一个等位基因。因此，在第 $i$ 个亚群中， $p_i$ 要么等于0，要么等于1。此时，这个亚群中AA、Aa和aa的基因型频率要么分别为 $0,\ 0,\ 1$ （如果 $p_i=0$ ），要么分别为 $1,\ 0,\ 0$（ 如果 $p_i=1$ ）。这些基因型频率虽然极端，但仍满足哈迪-温伯格定律。因此，在图3.9中的任何一个亚群中，杂合子的频率是随机交配的预期频率。

图3.9中的总群体由四个亚群的总和组成，并且在总群体中存在杂合基因型的缺失。假设我们不知道亚群体结构，并从总群体中取样，就好像它是一个单一的、个体间随机交配的群体。如果我们从图3.9的最右边一列中随机取样，此时没有任何亚群的等位基因仍处于未固定状态，那么我们将获得 $p=\frac{1}{2}$ 的等位基因频率。按照哈迪-温伯格平衡的假设，我们会天真地期望基因型中的一部分是杂合的，并且杂合子的频率为 $2pq=\frac{1}{2}$ 。然而事实上，我们根本不会抽样到杂合基因型！这样一个相当矛盾的结论——尽管每个亚群内部都进行随机交配，但总群体中的杂合子数量依然不足——是有限的亚群大小与无尽的随机遗传漂变带来的结果。上面所说的这种每个亚群都处于固定状态的极端情况很容易理解：具有等位基因频率 $\frac{1}{2}$ 的群体只能由两个固定了等位基因A的亚群和两个固定了等位基因a的亚群所组成；平均等位基因频率是 $\frac{1}{2}$ ，但总群体没有杂合子。

我们现在能够量化在随机遗传漂变下，亚群等位基因频率的差异。为了有效地做到这一点，我们需要引入一个称为“血缘同源等位基因”（allele identity by descent）的概念。如果两个等位基因是之前某代中的基因的复制品（通过DNA复制产生），这两个等位基因就是 血缘同源（identity by descent） 的。这一定义本身并不能说明问题，因为如果在时间上倒退得足够远，那么每对等位基因在血缘上都必须是相同的，因此这个概念可能显得空洞。摆脱这个陷阱的方法是选择过去的某个任意时间（根据实际情况可以选择一个较近的时间或者较远的时间），并声明在这一刻每个等位基因都与其他等位基因不同。以这种方式，任何更早的血缘同源性都会被抹掉，因此定义中所说的血缘同源其实是通过DNA复制过程可以追溯到的共同祖先，这里需要考虑到刚刚指定的那个时间，因为我们宣称在那一刻，群体中的每个等位基因都是不同的。

血缘同源的概念是有用的，因为它允许我们区分两种类型的纯合基因型。特别是，纯合AA基因型中的A等位基因可能是血缘不同的等位基因（这意味着这些等位基因在每个等位基因被宣布为不同的时候都存在于人群中），或者它们也可以是血缘同源的（这意味着它们起源于单个A等位基因的DNA复制事件，而复制发生在每个等位基因被宣布为不同的时间之后）。在另外一些情况下，通过实验方法（例如，蛋白质电泳），我们可能无法区分不同的等位基因，但这些等位基因在血缘同源方面的情况是未知的。这种情况下的等位基因被称为 类型同源（identical by kind） 或 状态同源（identical by state） 的。

个体中的等位基因血缘同源的概率通常表示为 $F$ ，Wright（1922）将其称为 固定指数（fixation index） 。在群体细分的背景下，本章中使用的 $F$ 与第6章中的 $F_{ST}$ 相同。在本章中，我们将省略下标，因为我们希望跟踪 $F_{ST}$ 随时间的变化，并且在这种情况下， $t$ 代后的等位基因血缘同源的概率可以用 $F_i$ 方便地表示。

现在，我们可以更具体地说，我们可以选择过去的某个任意时间，并声明此时每个等位基因都是不同的。在图3.9所示的群体细分的背景下，宣布每个等位基因不同的时间是在最初的群体中，群体细分第一次发生，并且所有亚群都具有相同的等位基因频率的时间。用符号表示的话，我们声明 $t=0$ 是第一次建立亚群的时间，此时 $F_t=0$ 。随着时间的推移，每个亚群都经历了随机漂变，每个亚群体中的基因型频率将满足哈迪-温伯格定律，因为亚群体内的交配是随机的。然而，亚群中的等位基因频率将因随机遗传漂变而改变，并且 $F_t$ 的值也会逐渐增加，这是因为共同祖先导致亚群中的血缘同源等位基因越来越多。

可以借助图3.10中的图表计算 $F_t$ 的增加率。该图显示了 $t-1$ 代育种群体中的 $2N$ 个等位基因。在 $t$ 代的等位基因抽样中，被抽中的第一个等位基因可能是 $t-1$ 代中存在的任何等位基因，并且每个等位基因被抽中的概率相等。当第一个等位基因被确定以后，被抽中的第二个等位基因与第一个类型相同的概率是 $1/(2N)$ （在这种情况下 $F=1$ ），因为这是在配子池中每个等位基因类型的频率；因此，被抽中的第二个等位基因与第一个类型不同的概率是 $1-1/(2N)$ （在这种情况下 $F=F_{t-1}$ ）。将这两种可能性放在一起，可以看出 $F_t$ 和 $F_{t-1}$ 之间的关系：

$$F_t=\frac{1}{2N}+(1-\frac{1}{2N})F_{t-1} \tag{3.11}$$

等号两边同时乘上 $-1$ 并加上 $1$ 得到：

$$1-F_t=1-\frac{1}{2N}-(1-\frac{1}{2N})F_{t-1}\\ \Rightarrow 1-F_t=(1-\frac{1}{2N})(1-F_{t-1})$$

因此，我们得到：

$$1-F_t=(1-\frac{1}{2N})^t(1-F_0) \tag{3.12}$$

或者，当 $F_0=0$ 时，

$$F_t=1-(1-\frac{1}{2N})^t \tag{3.13}$$

图3.11显示了小群体中 $F_t$ 的快速增加。尽管每个单独的亚群中的基因型频率处于哈迪-温伯格平衡的比例，但总群体中纯合基因型的频率稳步增加。与之相反的是，随着纯合基因频率的增加，杂合基因型频率降低，直到 $F_t=1$ ，没有任何杂合基因型留下，所有的亚群都固定了等位基因A或a。在任何时候，亚群中杂合基因的平均频率 $H_t$ ，相对于没有群体细分的情况，即 $H_0$ ，在 $F_t$ 中线性减少，因此我们有 $H_t/H_0=1-F_t$ 或 $H_t=(1-F_t)H_0$ 。将方程（3.13）代入 $1-F_t$ 并进行替换，我们得到：

$$H_t=(1-\frac{1}{2N})^tH_0\approx H_0e^{-t/2N} \tag{3.14}$$

我们再次强调，每个独立亚群都经历了随机漂变，并保持在近似哈迪-温伯格平衡的基因型比例，符号 $H_t$ 代表一种“虚拟杂合性”，其中杂合基因型的频率是许多亚群的杂合基因型频率的平均值。

方程3.14表明，纯随机漂移应导致杂合性以几何速率下降，因为每一代中 $H_t$ 都要乘以常数 $[1-1/(2N)]$ 。这一预测的实验验证结果如图3.12所示。图3.12A显示了图3.4的例子中各亚群的平均杂合度如何随代数增加而下降，但当 $N=16$ 时的理论曲线与数据不太吻合。事实上，杂合度的下降速率大于理论预期，就好像群体规模小于 $N=16$ 那样。换句话说，图3.4中的群体杂合度降低的速率，更接近种群规模为 $N=9$ 时的情况，而非其实际规模 $N=16$ 。我们称 $N=9$ 为该亚群的 有效群体大小（effecti size） ，与实际群体规模不同（见第3.5节）。该理论还预测，各群体平均的等位基因频率预计不会改变，实际数据与该理论预测的这一方面非常吻合（图3.12B）。

问题3.6

使用方程（3.14）确定群体规模为 $N$ 的有限群体将其初始杂合度降低2倍所需的平均时间长度。

答案

设 $H_t=\frac{1}{2}H_0=H_0e^{-t/(2N)}$ 。现在将两边除以 $H_0$ ，取自然对数（以 $e$ 为底），得到 $\text{ln}(\frac{1}{2})=-t/(2N)$ ，进而得到 $t=-2N\text{ln}(\frac{1}{2})=1.39N$ 代。换句话说，这个结果表明，平均需要 $1.39N$ 个世代才能将杂合度减半。Fisher（1918）表明，将群体中的 遗传方差（genic variance） 减半也需要 $1.39N$ 代。由于二项式样本的方差为 $pq/2N$ ，且群体中的平均杂合度的降低与亚群体中等位基因频率方差的增加成正比，因此，平均杂合度降低的速度与亚群间等位基因频率方差增加的速度相同。

现在可以总结出图3.9中群体结构的几个重要结论。首先，尽管每个亚群的规模都是有限的，但我们可以想象其中的数量之多，使得总群体的大小近乎无限。对于无限群体，等位基因频率必须保持恒定。也就是说，即使任何独立亚群中的等位基因频率可能由于随机遗传漂变而任意改变，总群体的等位基因A的平均频率保持为 $p_0$ 不变，其中 $p_0$ 表示初始群体中A的等位基因频率。图3.12B显示了平均等位基因的频率恒定性的实验证明。由于 $F_t$ 是t代个体中两个等位基因血缘同源的概率， $t$ 代个体中的两个等位基因不是血缘同源基因的概率为 $1-F_t$ 。因为 $p_0$ 是等位基因A的总体频率，是所有亚群中的平均值，随机选择的个体基因型为AA的概率为 $p_0^2(1-F_t)+p_0F_t$ ，其中第一项代表两个等位基因A间血缘不同源的情况，第二项代表它们血缘同源的情况。类似的，个体基因型为Aa的概率为 $2p_0q_0(1-F_t)$ ，个体基因型为aa的概率为 $q_0^2(1-F_t)+q_0F_t$ 。我们总结一下，在任意时间 $t$ ，所有亚群的平均基因型频率有着以下的期望值：

$$AA:\ p_0^2(1-F_t)+p_0F_t=p_0^2+p_0q_0F_t\ \ \tag{3.15a}$$

$$Aa:\ 2p_0q_0(1-F_t)=2p_0q_0-2p_0q_0F_t\ \ \tag{3.15b}$$

$$aa:\ q_0^2(1-F_t)+q_0F_t=q_0^2+p_0q_0F_t\ \ \tag{3.15c}$$

其中 $q_0=1-p_0$ 是等位基因a在所有亚群中的平均频率。

注意，虽然每个独立亚群都符合哈迪-温伯格频率，但总群体中的平均基因型频率并不符合这一点，因为纯合子过多，杂合子不足。方程（3.13）表明，在时间 $t$ 时，亚群之间的平均杂合度等于 $2p_0q_0(1-F_t)=2p_0q_0[1-1/(2N)]^t$ ，这就是图3.12A中绘制的理论曲线的由来（其中 $p_0=q_0=0.5$ ）。此外，关于问题3.6答案中提到的遗传方差，可以用符号表示，即在任何时间 $t$ ，亚群中等位基因频率的预期方差等于 $2p_0q_0F_t$ 。

由于 $F_t$ 最终变为1，所有亚群最终都会固定两个等位基因之一（见方程3.15）。由于即使所有亚群都已固定，等位基因A的平均频率仍为 $p_0$ ，所以最终固定了等位基因A的亚群比例必须为 $p_0$ ，而最终固定了等位基因a的亚群比例必须为 $q_0$ 。换句话说，任何理想亚群中某个等位基因最终固定的概率等于该等位基因在初始群体中的频率。这一点源自扩散近似（见问题3.5），并在图3.4的实验中进行了说明，其中 $p_0=\frac{1}{2}$ ；在这种情况下，到第19代时，共有58个群体已达到固定状态，其中30个群体固定了等位基因 $bw$ ，28个群体固定了等位基因 $bw^{75}$ 。

3.5 有效群体大小

正如我们在图3.12中的果蝇实验中所看到的，群体的等位基因频率波动幅度通常大于 $pq/(2N)$ 。没有一个真正的群体能够在所有方面满足理论上理想群体的假设。因此，在任何实际情况下，都必须对群体规模的波动、性别比例的失衡、家庭规模和人口结构等方面的分布不均等情况进行修正（Crow和Kimura，1970年；Ewens，2004年）。这些复杂情况对等位基因频率和等位基因固定率变化的影响可以通过计算群体的 有效规模（effective size） 并在理想群体理论中使用该值来近似。也就是说，实际群体的 有效群体大小（effective population size） 是理论上理想群体要想具有与实际群体相同大小的随机遗传漂变所需要的个体数量。根据我们选择如何测量“大小”，有三种有效群体大小，即：（1）通过血缘同源概率（ $F$ ）的变化，（2） 通过等位基因频率的方差变化，或（3）杂合性丢失的速率。这些分别称为 近交有效群体大小（inbreeding effective size） 、 方差有效群体大小（varianc effective size） 和 特征值有效群体大小（eigenvalue effective size） 。

Wright（1931）首先通过考虑不同情况下的血缘同源的增长情况来计算有效群体大小。如前所述，有效群体大小也可以通过确定亚群中等位基因频率的变化率来计算，Kimura和Crow（1963）首次将此方法应用于重叠世代的问题。通常来说，近交有效群体大小和方差有效群体大小是相同的，但确实存在例外。同样，方差有效群体大小和特征值有效群体大小可以是不同的（Ewens 1982，2004）。现在将说明计算有效群体大小所需要的各种因素。我们将重点关注近交有效群体大小，因为这一概念应用最广泛。

群体规模的波动

对群体规模的波动的修正是很重要的，因为自然群体的规模确实会发生变化，有时仅在一代中会发生10倍或更大的变化。为了简单起见，假设群体在所有方面都是理想的，除了其规模不是恒定的。我们将考虑两个世代的情况。假设在连续的两个世代中，群体规模分别是 $N_0$ 和 $N_1$ 。图3.10中的论点表明

$$1-F_2=(1-\frac{1}{2N_1})(1-F_1) \tag{3.16}$$

和

$$1-F_1=(1-\frac{1}{2N_0})(1-F_0) \tag{3.17}$$

将第二个式子带入第一个式子中，我们可以得到

$$1-F_2=(1-\frac{1}{2N_1})(1-\frac{1}{2N_0})(1-F_0) \tag{3.18}$$

如果群体规模为常数 $N$ ，以下面这样的一般形式表达的方程是合适的

$$1-F_t=(1-\frac{1}{2N})^t(1-F_0) \tag{3.19}$$

现在，我们让这里的 $N$ 变成有效群体大小（其一般用 $N_e$ 来表示）。在我们的例子中， $t=2$ ，因此

$$1-F_2=(1-\frac{1}{2N})^2(1-F_0) \tag{3.20}$$

我们把两个与 $1-F_2$ 有关的方程（即方程3.18和3.20）进行联立，得到下面的方程

$$(1-\frac{1}{2N})^2=(1-\frac{1}{2N_1})(1-\frac{1}{2N_0}) \tag{3.21}$$

由此我们可以看出， $1/N=\frac{1}{2}(1/N_0+1/N_1)$ 是一个很好的近似值。一般来说，

$$\frac{1}{N_e}=\frac{1}{t}(\frac{1}{N_0}+\frac{1}{N_1}+...+\frac{1}{N_{t-1}}) \tag{3.22}$$

因此，有效群体大小 $N_e$ 是实际群体规模的 调和平均值（harmonic mean） ，即倒数平均值的倒数。如下面的问题所示，调和平均值往往由最小项主导。在实际的生物学问题中，这意味着一个简单的 瓶颈（bottleneck） ，即群体历史中一个群体规模很小的时期，可能会导致杂合性的严重丢失。群体瓶颈被认为是象海豹（Bonnell and Selander 1974）和猎豹（O'Brien等人，1985，1987）现存种群中多态性水平极低的原因。当一小群来自已建立亚群的移民建立一个新的亚群时，严重的群体瓶颈常常会自然地发生；与之相伴的随机遗传漂变被称为 奠基者效应（founder effect） （参见Holgate 1966；Nei等 1975；Chakraborty和Nei 1977；Neel和Thompson 1978）。人类群体中的奠基者效应对医学遗传学有很大影响，因为来自少数奠基者的人类群体可能会增加某些罕见遗传疾病的发病率。例如，阿什肯纳兹犹太人的Tay-Sachs综合征、芬兰人的肌营养不良症、魁北克人的家族性高脂血症，以及平格拉普岛（Pingelap）岛民的先天性完全色盲（参见Scriver 2001的综述）。除了会降低有效群体大小，从而导致 $F$ 的增加以外，群体瓶颈和奠基者效应还可能影响遗传变异的许多其他方面，包括导致等位基因数量减少、引起等位基因频率分布扭曲和连锁不平衡增加。

问题3.7

假设一个群体经历了如下瓶颈： $N_0=1000,\ N_1=10,\ N_2=1000$ 。计算这三代群体的有效群体大小。

答案

使用方程（3.22），我们得到 $1/N_e=(\frac{1}{3})(\frac{1}{1000}+\frac{1}{10}+\frac{1}{1000})=0.034$ ，或 $N_e=29.4$ 。三代群体的平均有效数量仅为29.4，而这三代群体规模的算数平均值则是 $\frac{1}{3}(1000+10+1000)=670$ 。

不等性比，性染色体，细胞器基因

第二个重要的例子是，可以很容易地计算出非理想群体的有效群体大小，这涉及到性别比例不平衡的有性生物的群体。这种不平衡造成了一种特殊的瓶颈；因为任何一代中一半的等位基因都必须来自两种性别之一，任何偏离了平衡状态的性别比例都会增加随机遗传漂变的机会。这种情况在野生动物管理中很重要，因为对于许多狩猎动物（例如野鸡和鹿）来说，雄性动物的法定允许狩猎数量要比雌性动物大得多。尽管一些管理目标得到了此类狩猎法规的支持（例如，所涉及的物种通常是一夫多妻制的，因此一只雄性可以使许多雌性受精，总体实际群体规模可以保持），但必须记住，由此产生的性别比例不平衡会降低有效群体大小。具体而言，如果一个有性生物组成的群体包括 $N_m$ 个雄性和 $N_f$ 个雌性，则群体的实际大小为

$$N_a=N_m+N_f \tag{3.23}$$

然而，有效群体大小为

$$N_e=\frac{4N_mN_f}{N_m+N_f} \tag{3.24}$$

图3.13显示了性别比例的失衡与有效群体大小的减少之间的关系。举一个现实的例子，如果狩猎使得存活的雄性数量是雌性数量的十分之一，那么有效群体大小仅为群体中实际个体数量的三分之一。

一个相关的问题是X连锁基因的有效群体大小，在这种情况下，任何一代的X染色体有 $\frac{2}{3}$ 的概率来自上一代的雌性，有 $\frac{1}{3}$ 的概率来自上一代的雄性。X连锁基因的方差有效群体大小为

$$N_e=\frac{9N_mN_f}{4N_m+2N_f} \tag{3.25}$$

方程（3.25）可以通过以下方式证明：雄性X染色体的样本方差为 $p_mq_m/N_m$ ，而雌性X染色体的样本方差为 $p_fq_f/2N_f$ ，其中 $p_m$ 和 $p_f$ 分别为雄性和雌性中等位基因A的频率。群体中携带A的X染色体的频率为

$$p=\frac{1}{3}p_m+\frac{2}{3}p_f \tag{3.26}$$

现在我们引入一个事实，即如果 $a$ 和 $b$ 是两个常数，而 $X$ 和 $Y$ 是两个互相独立的随机变量，则 $Var(aX+bY)=a^2Var(X)+b^2Var(Y)$ 。这里， $a=\frac{1}{3},\ b=\frac{2}{3}$ ，变量 $p_m,\ p_f$ 都是二项分布随机变量，因此

$$Var(p)=\frac{1}{9}(\frac{p_mq_m}{N_m})+\frac{4}{9}(\frac{p_fq_f}{N_f}) \tag{3.27}$$

在稳定状态下， $p_m=p_f=p,\ q_m=q_f=q$ 。将其带入上式中可得

$$Var(p)=pq(\frac{1}{9}\frac{1}{N_m}+\frac{4}{9}\frac{1}{2N_f})=\frac{pq}{2[\frac{9N_mN_f}{4N_m+2N_f}]} \tag{3.28}$$

等式（3.28）最右边的方括号中的那一项，与等式（3.25）中的有效群体大小一致。这表明了为什么等式（3.25）就是X连锁基因的方差有效群体大小：理想群体中，二项分布样本方差为 $pq/(2N_e)$ 。

问题3.8

线粒体DNA的有效群体大小是多少？（假设线粒体DNA只从母亲传给所有后代。）给定一个包含 $N$ 个二倍体个体的理想群体，那么Y染色体上的基因的有效群体大小是多少？（假设XX个体是雌性，XY个体是雄性。）

答案

线粒体DNA基本上只由雌性传递，因此，抽到两个血缘同源的线粒体DNA的几率为 $1/N_f$ ，其中 $N_f$ 是群体中雌性的数量。然而，两个随机选择的常染色体基因血缘同源的概率是 $1/(2N_e)$ 。我们令 $1/(2N_e)=1/N_f$ ，得到 $N_e=N_f/2$ ，这就是线粒体DNA分子的有效群体大小。由于在理想人群中 $N_f=N/2$ ，相对于理想人群中的常染色体基因，线粒体DNA的有效群体大小为 $N/4$ 。同样，Y染色体的有效群体大小为 $N_m/2$ ，其中 $N_m$ 为群体中的雄性数量。与线粒体DNA一样，相对于理想群体中的常染色体基因，Y染色体DNA的有效群体大小为 $N/4$ 。注意，当 $N_f=N_m$ 时，即使mtDNA存在于所有个体中，而Y染色体仅存在于雄性中，mtDNA的有效群体大小也不大于Y染色体的有效群体大小。有效大小取决于基因的样本属性，这不仅取决于携带该基因的个体数量，还取决于该基因的传播方式。

后代数量的方差

在理想群体中，所有的繁殖个体留下后代的机会都是相等的。从技术上讲，这意味着每个个体后代数量的统计分布是一个均值为 $1$ 、方差为 $1-1/N$ 的二项分布。该分布是二项分布，因为其范围是固定区间 $[0,N]$ ，上限 $N$ 是因为任何个体的后代数量都不会超过 $N$ 。如果 $N$ 相当大，这种二项分布几乎等同于均值为1、方差为1的泊松分布。然而，假设每个个体的后代数量的分布相同通常是不现实的，因为在真实的生物中，繁殖个体可以在其后代数量上表现出很大的差异。更现实的模型是群体中有 $N$ 个个体，其中第 $i$ 个个体（ $i=1,2...,N$ ）产生 $n_i$ 个后代。在这种情况下，群体的有效大小被定义为在产生下一代的配子中随机选择两个配子，它们来自同一个父母的概率 $P$ 的倒数（Crow和Kimura 1970）。我们将子代数量分布的均值和方差分别表示为 $\xi$ （希腊字母xi，读作“柯西”）和 $\sigma^2$。根据这些定义，

$$\xi=\frac{\sum n_1}{N}\\ \sigma^2=\frac{\sum n_1}{N}-(\frac{\sum n_1}{N})^2 \tag{3.29}$$

随机选择两个配子，它们来自同一个父母的概率 $P$ 由下面的式子给出

$$P=\frac{\sum(C_{n_i}^2)}{C_{N\xi}^2}=\frac{\sum n_i(n_1-1)}{N\xi(N\xi-1)}=\frac{\sum n_i^2-\sum n_i}{N\xi(N\xi-1)} \tag{3.30}$$

方程（3.30）的基本原理是，分子是两个随机选择的等位基因来自同一亲本的方式数，分母是不考虑亲本的条件下，任意选择两个等位基因的方式数。将方程（3.29）带入（3.30）并经过一点数学变换，我们得到：

$$P=\frac{(\sigma^2/\xi)+(\xi-1)}{N-1}$$

既然前面我们定义了 $N_e=1/P$ ，那么根据上式，我们可以写出有效群体大小：

$$N_e=\frac{N-1}{(\sigma^2/\xi)+(\xi-1)} \tag{3.31}$$

并且，当 $\xi=1$ 时， $N_e$ 近似等于 $N/\sigma^2$ 。因此，后代数量的巨大差异会使有效群体规模减少 $1/\sigma^2$ ，从而加快随机遗传漂变的进程。这一原则的另一面建议了濒危物种的管理策略：当后代数量的差异最小化时，遗传变异的损失可以减少，因为如果 $\sigma^2$ 小于1，有效群体大小可能大于实际群体规模。

后代数量的差异会对随机遗传漂变产生很大影响，这在两性个体通过不同机制（例如，X和Y染色体，或线粒体和叶绿体DNA）传播基因的特殊例子中也可以看到。通常来说，即使是核基因，雄性后代数量的变化也远远大于雌性，并且一个特别的结果是Y染色体的有效群体大小比问题3.8所暗示的 $N_m/2$ 的理论值小得多。

细分群体的有效群体大小

最后，我们将考虑一个模型，其中群体被细分为 $D$ 个亚群（同类群，demes），每个亚群由 $N$ 个二倍体个体组成，各个同类群之间存在迁移，这里我们用 $m$ 衡量迁移的情况，它表示对于从任意的同类群中随机选取一个等位基因，其来源于另外 $D-1$ 个同类群的概率。群体细分产生了一种情况，即两个级别的随机漂变同时发生。每个同类群内都有一个漂变过程，其发生速度相对较快，而总群体中还有另一个漂变过程，其发生速度较慢。由于这里的数学过程有些粗糙（Wakeley 1999，2000），我们将只给出主要结论，即当 $D$ 相当大时，整个群体的有效群体大小由下式给出

$$N_e=ND(1+\frac{1}{4Nm}) \tag{3.32}$$

在这个方程中，数学因子 $ND$ 来自同类群内的随机遗传漂变，数学因子 $1+1/(4Nm)$ 来自同类群间的随机遗传漂变。该模型的一个有趣且重要的特征是，除非 $4Nm$ 非常大，否则有效群体大小（ $N_e$ ）大于实际群体大小（ $ND$ ）。这一看似矛盾的现象是由群体细分造成的。当有许多同类群通过低迁移率连接在一起时，即使人们知道某个同类群中的某个等位基因最终会在未来某个时间成为总群体中所有等位基因的共同祖先，这个幸运的等位基因在同类群之间传播的过程也需要很长时间。换言之，当一个群体被细分时，不同同类群中的任何两个等位基因可能需要很长的时间才能追溯到祖先群体中单个同类群中的某个共同祖先。

3.6 基因树和溯祖事件

Wright-Fisher模型建立了一种主导群体遗传学约50年的思维方式，这种模型从时间发展的视角（proceed forward in time，在时间上向前推进）上研究等位基因的谱系。与之对应的是从 时间回溯 的视角（proceed backward in time，在时间上向后回溯）上研究等位基因的谱系，并且出于某些目的，这种思维方式要强大得多。从一个群体中取样的一组等位基因提供了比当前等位基因频率的估计更多的信息。样本中的每个等位基因都有数百或数千代的祖先历史。今天取样的一对等位基因，可能来自几代前同一个人产生的同一等位基因的相同拷贝，但也可能在几百代前就有了共同的祖先。 “溯祖” （ coalescence ，本义为合并）一词指的是在时间上回溯，两个等位基因的谱系在一个共同的祖先处合并的过程。例如，在一个包含 $k$ 个等位基因的样本中，第一次溯祖事件（在时间上回溯）将 $k$ 个当代谱系合并为 $k-1$ 个祖先谱系，第二次溯祖事件将这些合并为 $k-2$ 个谱系，依此类推，直到所有等位基因样本回溯到只剩下一个共同祖先。溯祖分析的想法是通过建立每个溯祖事件之间的时间间隔模型来考虑样本中基因的祖先历史（Kingman 1980，1982a，b，2000；Hudson，1983；Rosenberg和Nordborg 2002）。

为了了解溯祖过程是如何进行的，考虑图3.14中随着时间的推移（图中从上到下）会发生什么。在每一代人中，群体中都有许多等位基因，这些等位基因可能会被复制并出现在下一代人身上；然而，在某些情况下，一个等位基因没有留下后代，并从群体中消失。偶然的情况下，一些等位基因可能会在组成下一代时被抽到两次，这些事件的概率与随机遗传漂变的Wright-Fisher模型下的概率相同。随着时间的推移，我们不断重复这一过程，最终有一个初始等位基因将在群体中固定。在没有突变的情况下，群体将因此固定同一个等位基因；然而，由于突变可能发生在这一过程中，此时我们观察到的等位基因在核苷酸序列上并不完全相同，即使它们都来自一个共同的祖先等位基因。

事实上，我们通常没有谱系信息，无法追踪一个群体中的所有等位基因。通常，我们所拥有的仅仅是一个单一的“快照”，也就是当前能够从群体中取样到的一小部分等位基因样本。现在再考虑图3.14，但这一次我们试试在时间上回溯过去（图中从下到上）会发生什么。我们从样本中第0代的 $k=7$ 个等位基因开始。从第0代到第1代（向过去回溯一代），我们看到最右边两个等位基因的谱系“合并”（coalesced）成一个祖先等位基因。随着时间的推移，祖先等位的数量要么保持不变，要么减少，而祖先等位数量的每一次减少都被称为 溯祖事件（coalescent event） 。

图3.14说明了溯祖推理如此强大的一个原因。如果我们通过计算机模拟研究图3.14中沿时间顺推的过程（前向模拟），那么我们追踪的许多等位基因导致了计算资源的浪费，因为它们在当前世代（第0代）中没有留下后代。这些等位基因用实心圆圈表示，在本例中，有22个这样的等位基因。另一方面，如果我们用时间回溯的视角研究相同的过程（后向过程），那么我们追踪的所有等位基因都不会浪费，因为任何一代中的所有等位基因都必须追溯到上一代中存在的一些等位基因上。这些等位基因用空心的园圈表示，在本例中，有27个这样的等位基因。换句话说，前向模拟浪费了近一半的计算时间来产生我们不感兴趣的等位基因（总共49个等位基因中的22个），这些等位基因并不是当前群体中的等位基因的祖先。当样本量很小时，这并不是个很大的代价，但是如果样本量达到成百上千之多时，前向过程中对这样多的等位基因谱系的模拟是不必要的。事实上，对于一个包含 $2N$ 个等位基因的原始群体，在经过了足够长的进化以后当前群体固定了一个等位基因，此时我们没有必要研究剩下 $2N-1$ 个基因的谱系，因为这些等位基因在进化过程中已经灭绝了。

由于我们感兴趣于一对基因谱系发生合并（coalesce）所需的时间，因此我们需要一个模型，以得出溯祖时间（coalescence times）。让我们考虑两个等位基因的直系祖先。这两个等基因来自上一代的同一等位基因概率为 $1/(2N)$ （在大小为 $N$ 的二倍体群体中），因此，它们来自前一代的两个不同等位基因的概率是 $1-1/(2N)$ 。同样，任何一代中的三个等位基因源自前一代中三个不同祖先等位基因的概率是 $Pr\{等位基因1和2具有不同的祖先\}\times Pr\{等位基因3具有与等位基因1和2都不同的祖先\}=[1-1/(2N)][1-2/(2N)]$ 。更一般的， $k$ 个等位基因在上一代中具有 $k$ 个不同亲本等位基因的概率为

$$\text{Pr}(k)=\prod_{i=1}^{k-1}(1-\frac{i}{2N}) \approx 1-\frac{C_k^2}{2N} \tag{3.33}$$

在每一代中，采样过程与之前发生的事情相互独立，因此，两代前 $k$ 个等位基因具有 $k$ 个不同亲本等位基因的概率是方程（3.33）右边的项目的平方。再次考虑两个等位基因。假设我们希望知道这两个等基因的共同祖先恰好发生在 $t+1$ 代前的概率。在这种情况下，这两种等位基因在第 $t$ 代时必须没有发生溯祖事件（即，存在两个不同的祖先谱系），然后在紧接着的一代中，溯祖事件发生。两个等位基因在 $t$ 代中没有发生溯祖事件的概率是 $[1-1/(2N)]^t$ ，而在紧接着的一代中发生溯祖事件的概率为 $1/(2N)$ 。因此，总的期望概率为

$$\text{Pr}(两个等位基因的共同祖先恰好发在 t+1 代前)\\ =\frac{1}{2N}[1-(\frac{1}{2N})]^t\approx\frac{1}{2N}e^{-t/(2N)} \tag{3.34}$$

当 $1/(2N)$ 很小时，指数函数是一个非常好的近似。上面的这个概率分布的均值为 $2N$ 世代，方差为 $4N^2$ 。注意，平均时间附近的置信区间不是很紧，因为分布的标准差（ $2N$ ）等于均值。

回到我们的包含 $k$ 个等位基因的样本。这 $k$ 个等位基因在 $t$ 代以前没有发生溯祖事件、并且在 $t+1$ 代前恰好发生一次溯祖事件剩下 $k-1$ 个等位基因的概率为：

$$\begin{aligned} &=\text{Pr}(k)^t[1-\text{Pr}(k)] \\ &\approx \frac{C_k^2}{2N}\text{exp}[-\frac{C_k^2}{2N}t] \tag{3.35} \end{aligned}$$

当 $k<<N$ 时（也就是说，样本规模远小于群体规模，这常常是实际情况），上面的近似是有效的。等式（3.35）中的概率分布的均值和方差如下：

$$均值=\frac{4N}{k(k-1)} 世代 \\ 方差=\frac{16N^2}{[k(k-1)]^2} 世代^2 \tag{3.36}$$

Felsenstein在他的《推断系统进化论》（ Inferring Phylogenies ，2004）一书中，为溯祖过程提供了一个绝妙的“盒中之虫”（bugs-in-a-box）类比，使其变得简单而难忘，我们在他的允许下引用了这一类比：

We can make a physical analogy (if a somewhat fanciful one)by considering a box containing hyperactive, indiscriminate,voracious,and insatiable bugs. We put k bugs into the box. They run about without paying any attention to where they are going.Occasionally two bugs collide. When they do,one instantly eats the other.Being insatiable,it then resumes running as quickly as before. It is obvious that the number of bugs falls from k to k-1,to k-2,as the bugs coalesce,until finally only one bug is left. ... The analogy is actually fairly precise.The number of pairs of bugs that can collide is k(k-1)/2. If there are 2N "places"in the box that can be occupied,the probability of a collision will be proportional to k(k-1)/4N. The size of the population corresponds to the size of the box. A box with twice as many "places"will slow the coalescence process down by a factor of two. So a simpleminded physical analysis of the bugs-in-a-box process will have the Kingman coalescent [our Equation 3.35] as the probability distribution of its outcomes. (p. 460)
我们可以通过考虑一个盒子来做一个物理类比（如果有点异想天开的话），这个盒子里有极度活跃、不分青红皂白、贪婪和贪得无厌的虫子。我们把k个虫子放进盒子里。它们到处乱跑，根本不在乎它们要去哪里。偶尔会有两个虫子发生碰撞。当它们发生碰撞时，一个会立即吃掉另一个。由于这些虫子太过贪得无厌，它会像以前一样快速地恢复乱跑。很明显，当虫子合并时，虫子的总体数量从k下降到k-1，再下降到k-2，直到最后只剩下一个虫子……这个类比实际上相当精确。可以碰撞的虫子的对数是k(k-1)/2。如果盒子中有2N个“位置”可以被占用，碰撞的概率将与k(k-1)/4N成正比。群体的大小与盒子的大小相对应。一个“位置”为两倍的盒子将使合并过程（溯祖过程，coalescence process）减慢两倍。因此，对盒中之虫的过程进行简单的物理分析，就会得到和Kingman溯祖过程[ 见我们的方程（3.35） ]一样的结果作为其概率分布。（原书第460页）

图3.15显示了五个等位基因（ $k=5$ ）的情况下的基因谱系。谱系以两种形式描述，这两种形式在文献中都很常见。在右侧，每条线的末端表示原始样本中的一个等位基因，沿着线条向上移动（时间上向过去回溯），每个节点（顶点）表示两个基因谱系发生一次溯祖事件，到达一个祖先等位基因。在左侧，线条的末端依然表示采样到的等位基因，但现在每个溯祖事件都表示为一条水平线。在时间上向过去回溯（从下往上）， $i$ 个等位基因合并为 $i-1$ 个等位基因的溯祖时间用 $T_i$ 表示（ $i=2$ 到 $5$ ）。这些溯祖时间的概率分布由方程（3.35）给出，期望值如图3.15所示。从五个等位基因开始，第一次溯祖预计在 $2N/10$ 代前发生，下一次在 $2N/6$ 代之前发生，依此类推。每个时间间隔的分布都是指数型的，随着时间向过去的回溯，时间间隔将不断增长。